Los científicos encuentran un punto de inflexión en los casos más graves de Covid-19
Una minoría significativa de pacientes con Covid-19 enferma gravemente debido a una respuesta deficiente al interferón
Cuando dos hermanos enfermaron gravemente de Covid-19 aproximadamente al mismo tiempo en marzo, sus médicos estaban desconcertados. Ambos eran jóvenes (29 y 31 años) y estaban sanos. Sin embargo, a los pocos días no pudieron respirar por sí mismos y, trágicamente, uno de ellos murió.
Dos semanas más tarde, cuando un segundo par de hermanos afectados por Covid, ambos de unos 20 años, también apareció en los Países Bajos, se llamó a genetistas para investigar.
Lo que descubrieron fue un camino que conduce desde casos graves, variaciones genéticas y diferencias de género hasta una pérdida de la función inmunológica que, en última instancia, puede producir un nuevo enfoque para tratar a miles de pacientes con coronavirus.
El hilo común es la falta de una sustancia
El hilo común de la investigación es la falta de una sustancia llamada interferón que ayuda a orquestar las defensas del cuerpo contra los patógenos virales.
Ahora, la evidencia creciente sugiere que una minoría significativa de pacientes con Covid-19 enferma gravemente debido a una respuesta deficiente al interferón.
Estudios de referencia gemelos publicados este jueves en la revista Science mostraron que la insufiencia de interferón puede acechar en un punto de inflexión peligroso en las infecciones por SARS-CoV-2.
“Parece que este virus tiene un gran truco”, comentó Shane Crotty, profesor del Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas y Vacunas del Instituto La Jolla de Inmunología en California.
"Ese gran truco es evitar la respuesta inmune innata inicial durante un período de tiempo significativo y, en particular, evitar una respuesta temprana de interferón tipo 1".
El potencial de las terapias
El trabajo destaca el potencial de las terapias basadas en interferón para ampliar una gama de tratamientos de Covid-19 que se acumula lentamente.
Estos incluyen el remdesivir y el plasma convaleciente de Gilead, un componente de la sangre de los pacientes recuperados que puede contener factores inmunes beneficiosos.
Estos tratamientos proporcionan un beneficio limitado y normalmente se utilizan en pacientes hospitalizados muy enfermos.
La posibilidad de que el interferón pueda ayudar a algunas personas es tentadora porque parece más eficaz en las primeras etapas de la infección, cuando aún se puede evitar una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal.
Actualmente, decenas de estudios sobre el tratamiento con interferón están reclutando pacientes con Covid-19.
"Creemos que el tiempo puede ser esencial porque solo en la fase muy temprana se puede luchar contra las partículas del virus y defenderse de la infección", explicó Alexander Hoischen, jefe del grupo de tecnologías genómicas del Centro Médico de la Universidad Radboud en Nijmegen, que analizó el ADN de los dos grupos de hermanos.
Los factores que aumentan los riesgos
Ser hombre, anciano y tener afecciones médicas subyacentes pueden aumentar el riesgo de los pacientes de Covid-19 potencialmente mortal. Pero incluso dentro de estos grupos, la gravedad de la enfermedad varía ampliamente.
Los científicos han especulado que otros factores influyen en la susceptibilidad, incluidos los niveles preexistentes de inflamación e inmunidad, la cantidad de virus que inicia una infección y la composición genética de los pacientes .
El papel del interferón representa un nuevo nexo en la compleja interacción de Covid-19 con el sistema inmunológico humano.
Muchos pacientes sufren sus peores complicaciones debido a una reacción inmune exagerada a veces llamada tormenta de citocinas, y pueden beneficiarse de la dexametasona, un genérico barato que calma estas tormentas.
Una enfermedad interesante
"Es una enfermedad muy interesante porque muy poca inmunidad no es buena", dijo Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el 10 de septiembre en una sesión informativa en línea para el personal del Hospital General de Massachusetts. "Demasiada inmunidad es realmente mala".
El hecho de que haya suficiente interferón disponible temprano o tarde en los casos de Covid-19 tiene una relación importante con la gravedad de la enfermedad, según Yuen Kwok-Yung, presidente de enfermedades infecciosas del departamento de microbiología de la Universidad de Hong Kong.
Idealmente, la producción de la sustancia antiviral se activará cuando las células inmunes se encuentren con el material genético del SARS-CoV-2, deteniendo la reproducción viral rápida dentro del cuerpo y evitando complicaciones, afirmó.
“Pero el virus SARS-CoV-2 tiene genes anti-interferón que pueden detener o antagonizar la producción o el efecto del interferón”, dijo Yuen, quien midió los efectos en el tejido pulmonar humano.
Si la respuesta al interferón se retrasa y la cantidad de virus en el cuerpo alcanza un nivel alto, otras partes del sistema inmunológico se “despertarán”.
Eso puede desencadenar una inflamación que dañe los pulmones: daño colateral de una reacción inmune excesiva al virus. "Esto es realmente desastroso", dijo.
Los anticuerpos que desactivan al interferón
Se sabe que algunas personas tienen problemas para combatir las infecciones porque producen anticuerpos que desactivan su propio interferón.
Este jueves, un consorcio mundial de investigadores dijo que tales reacciones inmunes a la proteína podrían explicar la neumonía Covid-19 que amenaza la vida en al menos el 2,6% de las mujeres y el 12,5% de los hombres.
Los anticuerpos bloqueadores del interferón aparecieron en 101 de 987 pacientes con enfermedad grave, pero ninguno de 663 personas con un caso asintomático o leve, según el estudio publicado en Science.
Los pacientes mayores de 65 años también eran más propensos que los más jóvenes a tener la anomalía autoinmune, que era "clínicamente silenciosa hasta que los pacientes se infectaron con SARS-CoV-2", dijo el grupo de más de 100 científicos.
Primera explicación
"Estos hallazgos proporcionan una primera explicación para el exceso de hombres entre los pacientes con Covid-19 potencialmente mortal y el aumento del riesgo con la edad".
Jean-Laurent Casanova, director del Laboratorio de Genética Humana St. Giles de la Universidad Rockefeller. de Enfermedades Infecciosas en Nueva York, dijo. "También proporcionan un medio para identificar a las personas en riesgo de desarrollar Covid-19 potencialmente mortal".
El análisis genético de pacientes con Covid-19 publicado en la misma revista reveló dos docenas de mutaciones genéticas que habían permanecido "silenciosas" hasta que los pacientes fueron infectados por el SARS-CoV-2.
Los investigadores, muchos de ellos también involucrados en el estudio de anticuerpos, secuenciaron los genomas de 659 pacientes con casos potencialmente mortales de la enfermedad; El 3,5% portaba variaciones genéticas que inhiben la producción de interferón.
Una mutación genética como herencia
Esos defectos genéticos eran similares a los que Hoischen y sus colegas de una docena de centros holandeses describieron en el Journal of the American Medical Association hace dos meses.
Los dos grupos de hermanos habían heredado una mutación genética que afectó la respuesta al interferón, evitando que sus sistemas inmunológicos luchen contra el coronavirus hasta que se haya replicado durante días.
En los holandeses, los efectos fueron crueles. El primero, un joven padre de un pueblo del sur de los Países Bajos, sufrió dificultad para respirar, tos y fiebre en casa durante ocho días antes de ser ingresado en cuidados intensivos. Pasaría 33 días en el hospital, 10 de ellos con ventilador.
Fiebre rabiosa
Su hermano de 29 años sucumbió al Covid-19 en una unidad de cuidados intensivos en Rotterdam, luego de ser tratado por un shock y una fiebre que se disparó a 44 grados Celsius (111 grados Fahrenheit).
Cuando los médicos de Radboud se enteraron del caso de su hermano menor, así como de un segundo par (hermanos de 21 y 23 años también con insuficiencia respiratoria), buscaron una causa genética.
Encontraron una mutación que se llevaba en el cromosoma X. Es más probable que los defectos en este cromosoma afecten a los hombres, que tienen solo una copia, mientras que las mujeres tienen dos.
Las mutaciones de los hombres son raras (ocurren en 1 de cada 10,000 personas) y una explicación poco probable para la gran mayoría de los casos graves de Covid-19.
Existen varias formas de disfunción del interferón
Pero los estudios en Science indican que varias formas de disfunción del interferón pueden ser la causa de hasta un 14% de los pacientes críticos, y que la detección y el tratamiento dirigido podrían prevenir enfermedades graves y muertes.
"Si logramos llevarlos a nuestro centro médico universitario lo suficientemente temprano", dijo Hoischen, "nuestros médicos podrían tratarlos con interferones".
Otras formas de superar la autoinmunidad, como la eliminación de anticuerpos contra el interferón de la sangre, llamada plasmaféresis, también podrían ayudar a los pacientes.
Por otro lado, los pacientes que producen anticuerpos contra el interferón no deben donar hemoderivados para tratar a otros pacientes.
“Las enfermedades raras y las formas más comunes de la misma enfermedad pueden converger y podemos aprender unos de otros”, dijo Hoischen. "Esa es la esperanza ".
