Los datos presentados en la ASH 2018 proporcionan pruebas de los beneficios del tratamiento de primera línea con IMBRUVICA®▼, el tratamiento con ibrutinib para todos los grupos de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC).

Las empresas farmacéuticas Janssen de Johnson & Johnson han anunciado hoy nuevos resultados de tres estudios claves de IMBRUVICA^® (ibrutinib) en leucemia linfocítica crónica (LLC), una forma de cáncer de sangre difícil de tratar y la forma más habitual de leucemia en adultos.¹ Las conclusiones se presentaron en la 60.^a reunión anual de la American Society of Hematology (ASH) celebrada en San Diego (California).

Los resultados del estudio de fase 3 patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (E1912), dirigido por el grupo de investigación del cáncer ECOG-ACRIN fueron presentados durante la última la sesión oral de resúmenes. El estudio evaluó la combinación de ibrutinib más rituximab en comparación con un régimen para quimioterapia de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) en pacientes de 70 años de edad o menores con LLC que no habían recibido tratamiento previo. Después de casi tres años de seguimiento, los datos mostraron que el ibrutinib más rituximab prolongaba significativamente la supervivencia sin progresión (PFS) y la supervivencia general (OS) en comparación con la combinación FCR.²

Los datos de iLLUMINATE (PCYC-1130) de fase 3 también se presentaron en una sesión oral y se publicaron simultáneamente en The Lancet Oncology. Los resultados mostraron que la combinación de ibrutinib más obinutuzumab mejoraba significativamente la supervivencia sin progresión frente a la combinación de clorambucil y obinutuzumab en pacientes con LLC recién diagnosticada.³ Estos datos respaldaron recientemente la presentación de una solicitud de variación de tipo II a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que busca la aprobación para ampliar el uso de ibrutinib en combinación con obinutuzumab en adultos con LLC que no han recibido tratamiento previo.

Además, los datos de ibrutinib del estudio de fase 1b/2 y su estudio de ampliación (PCYC-1102, PCYC-1103), con hasta siete años de seguimiento en pacientes con LLC recién diagnosticada y en recaída/recurrente (R/R), mostraron beneficios duraderos de supervivencia a largo plazo como monoterapia, lo que supone el seguimiento más largo de un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) en la LLC.⁴

«Los resultados de los estudios iLLUMINATE y ECOG-ACRIN muestran una impresionante supervivencia sin progresión prolongada para las combinaciones relevantes basadas en ibrutinib, frente a los regímenes de quimioinmunoterapia utilizados habitualmente», afirmó la doctora Carol Moreno, hematóloga del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universidad Autónoma de Barcelona (España). «Estos regímenes no quimioterapéuticos significan un avance en la forma en que podríamos considerar el tratamiento de los pacientes, incluidos los más jóvenes y aquellos que presentan características de alto riesgo en la LLC, con potencial para abordar el compromiso entre eficacia y toxicidad para los pacientes».

«Los datos presentados en la ASH aportan más pruebas convincentes del beneficio clínico que puede ofrecer el ibrutinib a los pacientes en todo el espectro del tratamiento de la LLC. Los datos a largo plazo también ofrecen fiabilidad en lo que respecta a su actividad sostenida para los pacientes», explicó la doctora Catherine Taylor, responsable del área de terapia hematológica de Europa, Oriente Medio y África (EMEA) de Janssen-CilagLimited. «Seguimos explorando todo el potencial del ibrutinib a través de un programa de desarrollo clínico integral, con el fin de mejorar los resultados y cambiar lo que el diagnóstico de cáncer de sangre significa para los pacientes».

JanssenBiotech, Inc. y PharmacyclicsLLC, una empresa de AbbVie, desarrollan y comercializan conjuntamente el ibrutinib, un inhibidor BTK de primera clase.

Resultados del estudio aleatorizado de fase 3 del tratamiento con ibrutinib (PCI-32765) frente a la quimioinmunoterapia con FCR en pacientes más jóvenes de LLC no sometidos a tratamiento previo: un estudio del grupo de investigación del cáncer ECOG-ACRIN (E1912) (resumen n. º LBA-4)

Con un seguimiento promedio de 33,4 meses, el análisis provisional observó 77 casos de supervivencia sin progresión y 14 fallecimientos. La combinación de ibrutinib más rituximab mejoró significativamente la supervivencia sin progresión en comparación con la combinación FCR (cociente de riesgo: 0,352; 95 % intervalo de confianza [CI]: 0,223-0,558; p2

En un análisis de subgrupo de supervivencia sin progresión, la combinación ibrutinib más rituximab mostró una supervivencia sin progresión prolongada independiente de la edad, el sexo, el estado funcional, la fase de la enfermedad o la presencia/ausencia de anormalidades citogenéticas, supresión 11q23. Con el actual seguimiento, la combinación ibrutinib más rituximab también fue superior a la combinación FCR en pacientes que no presentaban mutaciones en IGHV (cociente de riesgo: 0,262; 95 % CI: 0,137-0,498; p2

Se observaron reacciones adversas asociadas al tratamiento de grado 3/4 en el 58 % de los pacientes tratados con la combinación ibrutinib más rituximab, y en el 72 % de los pacientes tratados con FCR (p=0,0042). La combinación FCR se asociaba con mayor frecuencia a la neutropenia de grado 3 y 4 (FCR: 44 % frente a la combinación ibrutinib más rituximab: 23 %; p2

Resultados del estudio 3 iLLUMINATE de fase 3 (resumen n. º 691)

En un seguimiento promedio de 31,3 meses, la combinación de ibrutinib más obinutuzumab prolongaba considerablemente la supervivencia sin progresión evaluada por el Comité de Revisión Independiente (ICR), en comparación con la combinación de clorambucil y obinutuzumab (promedio no alcanzado frente a 19,0 meses; cociente de riesgo 0,231; 95 % CI: 0,145-0,367; p3

También se observó en la población de alto riesgo una supervivencia sin progresión en el grupo de la combinación ibrutinib más obinutuzumab en comparación con el grupo de la combinación de clorambucil más obinutuzumab, incluso en aquellos pacientes que presentaban mutaciones en IGHV, del11q, del17p y/o TP53, con una reducción del 85 % en el riesgo de progresión o fallecimiento (promedio no alcanzado frente a 14,7 meses; cociente de riesgo 0,154; 95 % CI: 0,087-0,270; p5 Además, la tasa de respuesta general (ORR) evaluada por el IRC resultó mayor en el grupo de ibrutinib más obinutuzumab en comparación con el grupo de clorambucil más obinutuzumab (88 % frente al 73 %); las tasas de respuesta completa (CR)/respuesta completa con recuperación incompleta de la sangre (CRi) también fueron mayores, con un 19 % frente al 8 %, respectivamente. No se detectó enfermedad residual mínima (ERM) en la sangre y/o la médula espinal (-4 mediante citometría de flujo) en el 35 % de los pacientes tratados con ibrutinib más obinutuzumab, en comparación con el 25 % de los pacientes tratados con clorambucil más obinutuzumab. Las tasas de supervivencia general a los 30 meses fueron del 86 % para el grupo de ibrutinib más obinutuzumab, frente al 85 % para el grupo de clorambucil más obinutuzumab.³

Las reacciones adversas más comunes de grado 3 o superior en el grupo de ibrutinib más obinutuzumab frente al grupo de clorambucil más obinutuzumab fueron neutropenia (36 % frente al 46 %), trombocitopenia (19 % frente al 10 %), neumonía (7 % frente al 4 %), fibrilación auricular (5 % frente al 0 %), neutropenia febril (4 % frente al 6 %), anemia (4 % frente al 8 %) y reacciones relacionadas con la perfusión (IRR; 2 % frente al 8 %).⁵ Ningún paciente interrumpió el tratamiento con obinutuzumab debido a reacciones relacionadas con la perfusión en el grupo de la combinación ibrutinib más obinutuzumab, en comparación el grupo de clorambucil más obinutuzumab (6 %). Las reacciones adversas siguen provocando la interrupción del tratamiento con ibrutinib en el 16 % de los pacientes y supone la interrupción de la toma de clorambucil en el 9 % de los pacientes. Las reacciones adversas provocaron la interrupción del tratamiento con obinutuzumab en el grupo de ibrutinib más obinutuzumab (9 %) y en el grupo de clorambucil más obinutuzumab (13 %). Con un seguimiento aproximado de tres años, el 70 % de los pacientes del grupo de ibrutinib más obinutuzumab siguieron con la monoterapia con ibrutinib.³

Resultados de hasta siete años de seguimiento en el estudio PCYC-1102 de fase 1b/2 y su ampliación, PCYC-1103 (resumen n. º 3133)

Los resultados de estos estudios demostraron una eficacia duradera del ibrutinib en los pacientes con LLC de reciente diagnóstico o en recaída/recurrente. Estos datos a largo plazo mostraron unas tasas de respuesta general y supervivencia sin progresión sostenidas. Las tasas estimadas de supervivencia sin progresión a siete años fueron del 80 % para los pacientes con enfermedad de reciente diagnóstico, y del 32 % para pacientes con enfermedad en recaída/recurrente. En particular, la administración de ibrutinib en líneas más tempranas de terapia dio lugar a resultados de supervivencia sin progresión mejorados en pacientes en recaída/recurrente.⁴

La tasa de respuesta general fue del 89 % para todos los pacientes (respuesta completa, 15 %) con tasas similares en pacientes con LLC de reciente diagnóstico (87 % [respuesta completa, 32 %] y en recaída/recurrente (89 % [respuesta completa, 10 %]). No se alcanzó la duración promedio de la respuesta (DOR) (95 % CI: 0 -85 ) en los pacientes de LLC de reciente diagnóstico y fue de 57 meses (95 % CI: 0 -85 ) para pacientes de LLC en recaída/recurrente.⁶ No se alcanzó la supervivencia sin progresión promedio (95 % CI: no estimable [NE], NE) para pacientes de LLC de reciente diagnóstico y fue de 51 meses (95 % CI: 37-70) para pacientes de LLC en recaída/recurrente.^4,6 No se alcanzó la respuesta general promedio en pacientes de LLC de reciente diagnóstico (95 % CI: 80-NE) o en recaída/recurrente (95 % CI: 63-NE), con tasas de respuesta general estimadas a siete años del 75 % y del 52 %, respectivamente.⁴

Se registraron reacciones adversas de grado 3 o superiores en el 74 % de los pacientes con LLC de reciente diagnóstico y en el 89 % de los pacientes en recaída/recurrente. Entre las reacciones adversas más comunes de grado 3 o superior que surgieron con el tratamiento se encuentran la hipertensión (reciente diagnóstico, 32 %; recaída/recurrente, 26 %), diarrea (reciente diagnóstico, 16 %; recaída/recurrente, 4 %) e hiponatremia (reciente diagnóstico, 10 %; recaída/recurrente, 0 %). En el 11 % o menos de los pacientes de reciente diagnóstico o en recaída/recurrente se detectaron hemorragias importantes y fibrilación articular de grado 3 o superior, trombocitopenia, anemia y artralgia. Además, las infecciones (reciente diagnóstico, 23 %; recaída/recurrente, 55 %) fueron más comunes en pacientes de LLC en recaída/recurrente.⁶ No se observaron reacciones adversas nuevas o inesperadas y la prevalencia de la mayoría de las reacciones adversas de grado 3 o superior y graves disminuyó con el tiempo, salvo la hipertensión.⁶

#FIN#

Sobre el estudio ECOG-ACRIN E1912

El estudio de fase 3 (E1912) evaluó a pacientes con LLC de 70 años de edad o más jóvenes que no habían recibido tratamiento previo y que habían sido asignados aleatoriamente para recibir ibrutinib (420 mg/día hasta la progresión de la enfermedad) y rituximab (50 mg/m² el día 1 del ciclo 2; 325 mg/m² el día 2 del ciclo 2; 500 mg/m² el día 1 de los ciclos 3-7) (n=354) o seis etapas de fludarabina intravenosa (25 mg/m²) y ciclofosfamida (250 mg/m²) días 1-3 con rituximab (50 mg/m² en el día 1 del ciclo 1; 325 mg/m² en el día 2 del ciclo 1; 500 mg/m² en el día 1 de los ciclos 2-6) cada 28 días (n=175). El criterio principal de valoración fue la supervivencia sin progresión con un criterio secundario de supervivencia general.²

El estudio, financiado con fondos federales de EE. UU., fue diseñado por investigadores junto con ECOG-ACRIN. Se llevó a cabo en la red de ensayos clínicos nacionales del NCI. PharmacyclicsLLC proporcionó ibrutinib con arreglo a un acuerdo de cooperación de investigación y desarrollo con el NCI y un acuerdo independiente con ECOG-ACRIN.

Sobre el estudio iLLUMINATE

iLLUMINATE (PCYC-1130) evaluó a los pacientes recién diagnosticados con LLC que fueron distribuidos aleatoriamente para recibir ibrutinib 420 mg una vez al día de forma continua hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable en combinación con obinutuzumab 1000 mg por vía intravenosa durante seis ciclos (n = 113); o clorambucil en los días 1 y 15 de cada ciclo más obinutuzumab 1000 mg por vía intravenosa durante 6 ciclos (n = 116). La edad promedio de los pacientes era de 71 años y el 65 % de los pacientes presentaba características genómicas de alto riesgo. El criterio principal de valoración fue la supervivencia sin progresión, evaluada por un Comité de Revisión Independiente. Los criterios secundarios de valoración incluían la supervivencia sin progresión en una población de alto riesgo, tasa no detectable de ERM, respuesta general, supervivencia general y seguridad.³

Sobre PCYC-1102 y PCYC-1103

Con un seguimiento de hasta siete años, los estudios (fase 1b/2, PCYC-1102 y su ampliación, PCYC-1103) evaluaron a los pacientes con LLC recién diagnosticados y en recaída/recurrente (n=132; recién diagnosticados=31, en recaída/recurrente=101), incluidos aquellos con características de alto riesgo, que recibieron 420 mg u 840 mg una vez al día de ibrutinib hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En la fecha límite, el 55 % de los pacientes de reciente diagnóstico y el 21 % en recaída/recurrente siguieron tomando ibrutinib, con un seguimiento promedio de 67 meses.⁴

Sobre el ibrutinib

El ibrutinib es un inhibidor de primera clase de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), que funciona formando un fuerte enlace covalente con la BTK para bloquear la transmisión de señales de supervivencia celular dentro de las células B malignas.⁷ Al bloquear esta proteína BTK, el ibrutinib ayuda a eliminar y reducir el número de células cancerosas, retrasando así el avance del cáncer.⁸

Actualmente, el ibrutinib está autorizado en Europa para los siguientes usos:⁹

• leucemia linfocítica crónica (LLC): Como agente único para el tratamiento de pacientes adultos con LLC no sometidos a tratamiento anterior, y como agente único o en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que hayan recibido al menos un tratamiento previo.
• Linfoma de célula de manto (LCM): Pacientes adultos con LCM en recaída/recurrente.
• Macroglobulinemia de Waldenström (MW): Pacientes adultos que hayan recibido al menos un tratamiento previo o tratamiento de primera línea para pacientes no aptos para quimioinmunoterapia.

El ibrutinib está autorizado en más de 90 países y, hasta la fecha, se ha utilizado para tratar más de 135 000 pacientes en todo el mundo para sus indicaciones aprobadas.¹⁰

Las reacciones adversas más comunes observadas con el ibrutinib son diarrea, neutropenia, hemorragia (ej. hematomas), dolor musculoesquelético, náuseas, sarpullido y pirexia.⁹

Consulte el resumen de las características del producto si desea una lista completa de los efectos secundarios e información sobre la dosificación y la administración, contraindicaciones y otras precauciones al tomar ibrutinib.

Acerca de Janssen Pharmaceutical Companies

En Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, trabajamos para crear un mundo sin enfermedades. La transformación de las vidas buscando nuevas y mejores formas de prevenir, interceptar, tratar y curar las enfermedades nos inspira. Reunimos a las mejores mentes y buscamos la ciencia más prometedora. Somos Janssen. Colaboramos con el mundo para la salud de todas las personas que lo habitan. Más información en www.janssen.com/emea. Síganos en www.twitter.com/janssenEMEA para estar informado de nuestras últimas noticias.

Janssen Biotech, Inc., Janssen-Cilag International NV and Janssen-Cilag Limited forman parte de Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson.

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Precauciones sobre las afirmaciones prospectivas

Este comunicado de prensa incluye «afirmaciones prospectivas», tal como quedan definidas en la Ley estadounidense de 1995 sobre la Reforma de Litigios de Valores Privados, con respecto a la recomendación de ampliar la autorización para la comercialización de ibrutinib. Se advierte al lector que no debe confiar en dichas afirmaciones prospectivas, dado que se basan en expectativas actuales sobre acontecimientos futuros. En caso de que las asunciones subyacentes resulten ser imprecisas o bien se materialicen riesgos o incertidumbres conocidos o por conocer, los resultados reales podrían variar significativamente de las expectativas de Janssen-Cilag Internacional NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc., de cualquier otra de las empresas de Janssen Pharmaceutical y/o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres incluyen, entre otros: dificultades e incertidumbres inherentes a la investigación y el desarrollo del producto, incluida la incertidumbre sobre el éxito clínico y sobre la obtención de las aprobaciones reglamentarias; la incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en su fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, nuevos productos y patentes que obtenga la competencia; retos relativos a patentes; dudas sobre la eficacia o la seguridad del producto que provoquen la retirada del producto o la intervención de una autoridad; cambios en el comportamiento y patrones de gasto de los compradores de productos y servicios sanitarios; cambios en las leyes y normativas aplicables, incluidas las reformas sanitarias a nivel global y las tendencias hacia la contención del gasto sanitario. Encontrará una lista más detallada de los riesgos, incertidumbres y otros factores, junto con sus descripciones, en el Informe Anual de Johnson & Johnson en el Modelo 10-K del año fiscal finalizado el 31 de diciembre de 2017, incluida en las secciones «Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements» y «Item 1A. Risk Factors», en los informes trimestrales de más reciente presentación en el Modelo 10-Q y en otras presentaciones ante la Comisión de Bolsa y Valores de EE. UU. Las copias de estas presentaciones están disponibles en internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa petición a Johnson & Johnson. Ni las empresas de Janssen Pharmaceutical ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar ninguna de las afirmaciones prospectivas como resultado de nuevas informaciones o de futuros acontecimientos o desarrollos.

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Referencias

¹ What is chronic lymphocytic leukemia? American Cancer Society. Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html Último acceso, diciembre 2018.

² Shanafelt TD, Wang V, Kay NE, et al. A randomized phase III study of ibrutinib (PCI-32765)-based therapy vs. standard fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) chemoimmunotherapy in untreated younger patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): a trial of the ECOG-ACRIN cancer research group (E1912). Presentado en la 60ª reunión y exposición anual de la American Society of Hematology (ASH), San Diego, California, EE. UU., 1-4 de diciembre 2018; resumen LBA-4.

³ Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al. Ibrutinib obinutuzumab versus chlorambucil obinutuzumab as first-line treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): results from phase 3 iLLUMINATE. Presentado en la 60ª reunión y exposición anual de la American Society of Hematology (ASH), San Diego, California, EE. UU., 1-4 de diciembre 2018; resumen 691.

⁴ Byrd JC, Furman RR, Coutre S, et al. Up to 7 years of follow-up of single-agent ibrutinib in the phase1b/2 PCYC-1102 trial of first line and relapsed/refractory patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Presentado en la 60ª reunión y exposición anual de la American Society of Hematology (ASH), San Diego, California, EE. UU., 1-4 de diciembre 2018; resumen 3133.

⁵ Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al. Ibrutinib obinutuzumab versus chlorambucil obinutuzumab as first-line treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): results from phase 3 iLLUMINATE. Presentado en la 60ª reunión y exposición anual de la American Society of Hematology (ASH), San Diego, California, EE. UU., 1-4 de diciembre 2018. Presentación oral.

⁶ Byrd JC, Furman RR, Coutre S, et al. Up to 7 years of follow-up of single-agent ibrutinib in the phase1b/2 PCYC-1102 trial of first line and relapsed/refractory patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Presentado en la 60ª reunión y exposición anual de la American Society of Hematology (ASH), San Diego, California, EE. UU., 1-4 de diciembre 2018; Poster.

⁷ O’Brien S, Furman RR, Coutre SE, et al. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:48-58.

⁸ European Medicines Agency. Imbruvica (ibrutinib): an overview of Imbruvica and why it is authorised in the EU. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/documents/overview/imbruvica-epar-summary-public_en.pdf Último acceso, diciembre 2018.

⁹ Imbruvica Summary of Product Characteristics, August 2018. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_en.pdf Último acceso, diciembre 2018.

¹⁰ Datos de Janssen en archivo. EMEA-SR-0488. Preparado en octubre de 2018

PHEM/IBR/1118/0009

Diciembre de 2018

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